Родители Драйзера — Джон Драйзер (Иоганн Пауль Драйзер, немец, эмигрировавший в США в 1846 году) и Сара Шёнёб были совладельцами шерстопрядильни. После пожара, уничтожившего запасы шерсти, отец работал на стройке, где его тяжело покалечило. Вскоре погибли трое старших сыновей. Семья долго переезжала и, в конце концов, обосновалась в провинциальном городе Терре-Хот (штат Индиана). Теодор Драйзер, девятый ребёнок в семье, родился 27 августа 1871 года. В 1887 году окончил школу. В 1889 году поступил в Индианский университет в Блумингтоне. Через год прекратил обучение из-за того, что не смог оплачивать учёбу. После работал клерком, возчиком фургона прачечной.

Через некоторое время Драйзер решил стать репортёром. В 1892—1894 годах был репортёром в газетах Питтсбурга, Толедо, Чикаго и Сент-Луиса. В 1894 году переехал в Нью-Йорк. Его брат Поль Дрессер организовал музыкальный журнал «Every month», и Драйзер начал работать в нём редактором. В 1897 году покинул журнал. Писал по заказу «Метрополитен», «Харперс», «Космополитен».

В ноябре 1932 года Драйзер заключил контракт с «Paramount» о постановке фильма по роману «Дженни Герхардт». В 1944 году Американская академия искусств и литературы наградила Драйзера почётной золотой медалью за выдающиеся достижения в области искусства и литературы.

В 1930 году кандидатура Драйзера была выдвинута на получение Нобелевской премии по литературе. Большинством голосов премию присудили писателю Синклеру Льюису.

В мае 1931 года вышел автобиографическая книга Драйзера «Заря», где он описал своё детство и юность.

В 1927 году Драйзер принял приглашение посетить СССР и принять участие в праздновании десятой годовщины Октябрьской революции. В начале ноября он прибыл в Советский Союз и 7 ноября был на Красной площади. В ходе своего 77-дневного путешествия Драйзер побывал в Ленинграде, Киеве, Харькове, Ростове-на-Дону, Баку, Тбилиси, Одессе и других советских городах, встречался с Владимиром Маяковским и Сергеем Эйзенштейном. После поездки опубликовал книгу «Драйзер смотрит на Россию».

В начале 1930-х годов в горнорудных районах США — Харлане (англ.)русск. и Белле — произошли столкновения шахтёров с полицией. Вместе с комиссией комитета защиты политических заключённых Драйзер отправился на место событий. Его встретили угрозы физической расправы со стороны владельцев шахт и полиции. Против Драйзера возбудили судебный иск и предложили его отозвать при условии, что писатель прекратит освещение событий. Однако Драйзер продолжил выступления в газетах и на радио, сообщая о положении дел — избиениях членов профсоюза и полицейских расправах. В 1931 году он издал книгу «Трагическая Америка».

Драйзер часто выступал на митингах, публиковался на страницах коммунистической прессы США. В 1932 году поддержал кандидата от американской компартии Уильяма Фостера в избирательной кампании. В 1932 году был членом всемирного антивоенного конгресса, в инициативный комитет которого входили Анри Барбюс, Максим Горький, Альберт Эйнштейн.

В 1938 году Драйзер был делегирован на антивоенную конференцию в Париже, открытую в связи с бомбардировками испанских городов. Летом посетил Барселону, где встречался с президентом и премьер-министром страны. На обратном пути посетил Англию, где надеялся встретиться с членами английского правительства. В США ему удалось добиться кратковременной встречи с Рузвельтом. После этого безуспешно пытался организовать комитет для поставки продовольствия в Испанию. В итоге в Испанию по указанию Рузвельта было отправлено несколько грузовых судов с мукой.

В июле 1945 года Драйзер вступил в Коммунистическую партию США.

Теодор Драйзер скончался в пригороде Лос-Анджелеса Голливуде 28 декабря 1945 года на 75-м году жизни.